Nei modelli animali di sclerosi multipla, il trapianto di cellule staminali neurali riesce a modificare diverse risposte immunitarie e a ridurre l’infiammazione del sistema nervoso centrale. Uno studio coordinato dal dott. Stefano Pluchino del Wellcome Trust-MRC Stem Cell Institute dell’Università di Cambridge ha identificato un nuovo meccanismo molecolare che giustifica le principali ragioni per cui le terapie con cellule staminali neurali interferiscono con i meccanismi di neuroinfiammazione cronica in parte responsabili della progressione della malattia.

Lo studio ha coinvolto un team di ricercatori – in parte italiani – tra i quali Nunzio Vicario e Nunzio Iraci del dipartimento di Scienze biomediche e biotecnologiche (Biometec) dell’Università di Catania. Nelle malattie con infiammazione cronica, fra cui la sclerosi multipla, diverse risposte immunitarie sono alterate. Alcuni di questi meccanismi di infiammazione sono regolati da uno stato di attivazione persistente di cellule immunitarie che svolgono funzioni di spazzini tissutali.

Stefano Pluchino, del Wellcome Trust-MRC Stem Cell Institute dell’Università di Cambridge 

Nelle forme progressive di sclerosi multipla, le funzioni pro-infiammatorie sono svolte nel sistema nervoso centrale dai macrofagi provenienti dalla circolazione periferica e dalla microglia. In corso di infiammazione, i macrofagi e la microglia producono e riutilizzano un prodotto del loro metabolismo cellulare chiamato succinato che è in grado di mantenerle in uno stato di attivazione persistente. Una produzione eccessiva di succinato, come osservato dopo una ischemia cerebrale, può contribuire alla neuroinfiammazione cronica nociva per il sistema nervoso centrale.

Il dott. Pluchino e collaboratori hanno sviluppato un approccio inter-disciplinare che permettedi caratterizzare i meccanismi di neuroinfiammazione cronica tipica delle forme progressive di sclerosi multipla, e hanno analizzato le basi metaboliche della attivazione protratta e persistente dei macrofagi e della microglia, sia in vitro sia in vivo in animali da laboratorio. Hanno poi cercato di capire se e in che modo le terapie cellulari con staminali neurali fossero in grado di interferire con i processi metabolici cellulari responsabili della neuroinfiammazione cronica.

I risultati dello studio dimostranoche il metabolita infiammatorio succinato aumenta nel fluido cerebrospinale – ma non nel sangue periferico – di animali da laboratorio con sclerosi multipla sperimentale cronica. Il trapianto per via intracerebroventricolare di staminali neurali adulte oppure ottenute tramite riprogrammazione da cellule della cute ha effetti terapeutici e anti-infiammatori sovrapponibili; e agli effetti anti-infiammatori si associa una riduzione rilevante del numero di macrofagi e microglia nel sistema nervoso centrale, nonché dei livelli di succinato nel fluido cerebrospinale. Lo studio dimostra inoltre che le staminali neurali trapiantate riescono a “sentire e a rispondere” al succinato rilasciato dai macrofagi e dalla microglia tramite il recettore Sucnr1/Gpr91. L’attivazione di Sucnr1/gpr91 sulle staminali neurali provoca il rilascio di una molecola ad azione anti-infiammatoria – la prostaglandina E2 – e rende le staminali neurali ulteriormente avide di succinato.

Infine, tramite l’utilizzo di sofisticati tools genetici lo studio dimostra che Sucnr1/Gpr91 è uno dei meccanismi principali con cui le terapie con staminali neurali riducono la neuroinfiammazione cronica in parte responsabile della progressione della malattia. «L’originalità dello studio – spiega il dott. Luca Peruzzotti-Jametti, primo autore del lavoro e Research Training Fellow della Wellcome Trust – sta nell’aver guardato al metabolismo cellulare e ai meccanismi di competizione cellulare tipici del cancro, in un contesto sperimentale caratterizzato da neuroinfiammazione cronica e messo al servizio dei più moderni concetti di medicina rigenerativa. Siamo riusciti a sviluppare questo approccio innovativo anche grazie a Fism e all’ambiente unico in cui ho svolto il mio dottorato di ricerca a Cambridge. Infatti, i co-autori del lavoro sono leader mondiali nel metabolismo del cancro, nella biologia dei mitocondri, nell’infiammazione, stroke e riprogrammazione cellulare. Senza il loro supporto molte delle mie intuizioni non sarebbero state possibili».